突然変異誘導酵素AIDによる発がん機構

 正常細胞の遺伝子に突然変異が入り、増殖を制御する仕組みが破綻する結果、がん細胞が生まれると理解されている。しかし、どのような仕組みで遺伝子の変異が誘導されるかは、胃がん・大腸がん・肝がん・肺がんなど死因の大部分を占めるがんにおいても謎に包まれている。ヘリコバクターピロリ菌が胃がんの原因となり、肝炎ウイルスが肝がんの原因となり、喫煙やアスベストが肺がんの原因になることはほぼ確実であるが、それら発がん因子がどのようにして遺伝子の変異に結びついているのかは全く以て不明なのである。一方では発がんの素地として炎症の存在が近年注目されている。炎症に伴って誘導される「何か」が遺伝子の変異を誘導していると考えられる。

 木下研究員がこれまで研究のテーマとしてきた AID (activation-induced cytidine deaminase) は多様な抗体を生み出すために必須の酵素である。その作用は抗体遺伝子に突然変異を誘導することであり、その頻度は自然に生じる変異頻度のなんと100万倍である。AID は抗体を産生するBリンパ球が刺激されたときにリンパ球で作られ、抗体遺伝子の変異だけでなく、その他の遺伝子に変異を入れることもある。その結果、リンパ球のがんであるリンパ腫や白血病を引き起こすと考えられている。本研究室では AID がリンパ球だけでなく、胃、肺、肝臓などでも炎症刺激に伴って一時的に作られ、それらの臓器の発がんに AID が関与する可能性を検討している。2007年には京都大学医学部消化器内科グループと共同で、C型肝炎ウイルスに感染した肝細胞、あるいは、ヘリコバクターピロリ菌に感染した胃粘膜上皮細胞でAIDの発現が誘導され、そのいずれにおいても腫瘍抑制遺伝子p53の変異が誘導されることを報告した。さらにAIDによる発がん機構を解明するため、 AID をリンパ球以外でも発現するようにしたトランスジェニックマウスを作成し、種々の臓器でがんが生じることを見いだしている。また、 AID の発がんにおける分子的作用機序について、がんの研究でよく知られた2段階化学発がんモデルを用いて証明する実験も行っている。AID が発がんやがん細胞の抗がん剤耐性獲得機構に関与していれば、 AID の活性を押さえることでがんを予防したり根治したりすることができると考えられる。(総説英語論文はこちら